MS tedavisi ne zaman başlanmalıdır?
MS’in tedavisine ne kadar erken başlanırsa uzun dönemde ortaya çıkabilecek özürlülüğün önüne o kadar kolay şekilde geçilebilmektedir. Hatta yapılan çalışmalarda ileride MS ortaya çıkarma ihtimali yüksek olan klinik izole sendrom hastalarına daha MS tanısı konmadan tedavinin başlanması durumunda bile hastaların özürlülüklerinin daha az olduğu ve ikinci ataklarını daha geç yaşta geçirdikleri gösterilmiştir.
MS’in tedavisi var mıdır?
MS’i ortadan kaldıran bir tedavi bulunmamakla birlikte hastalığın ilerlemesini durduran ya da yavaşlatan ilaçlar vardır. MS’de tedavi esas olarak dört basamakta özetlenebilir:
A. Atak tedavisi:
Sadece ataklar sırasında kullanılan tedavilerdir. Atakların kısa sürmesi ve tam olarak düzelmesi için yüksek doz kortizon (steroid) tedavisi kullanılmaktadır. Bu tedavi sıklıkla intravenöz (damar içi) metilprednizolon (Prednol®) tedavisinin günde 1000 mg olarak uygulanması şeklindedir. Protokoller arasında farklılıklar olmakla birlikte, sıklıkla 3-10 gün boyunca hastalara bu tedavi verilir. Tedaviye yanıta veya atağın şiddetine göre bu tedavi izleyen haftalarda tekrarlanabilir. Ağızdan alınan kortizon tedavisi günümüzde nadiren kullanılmaktadır. Hastalar bu tedaviye ihtiyaç duysa bile ağızdan kortizon tedavisi bir aydan kısa tutulmaktadır.
B. Koruyucu tedaviler:
Bu ilaçlar atakların tekrarlamasını azaltıp, beyin MR’ında yeni plakların oluşmasını engellemektedir. Bu tedaviler sayesinde hastalar uzun yıllar ataksız kalabilmektedir. Koruyucu tedaviler birinci, ikinci ve üçüncü basamak tedaviler olarak gruplandırılmaktadır.
Birinci basamak tedaviler
Bu ilaçlar hastalığın erken döneminde kullanılması önerilen tedavilerdir. Genel olarak, diğer basamktaki tedavilere göre daha güvenli tedavilerdir ve yan etkileri nadirdir. İkinci basamak tedaviler ise birinci basamak tedavilere rağmen hastalığı kontrol altına alınamayan hastalara veya birinci basamak tedavileri yan etkiler nedeniyle alamayan hastalara verilmektedir. Üçüncü basamak tedaviler ise ikinci basamak tedavilere rağmen hastalıkları kontrol altına alınamayan hastalara verilmektedir.
Türkiye’de Sağlık Bakanlığı tarafından onaylanan, birinci basamakta kullanılabilecek ilaçlar altı adettir:
1. İnterferon ß-1a (Avonex®):
Avonex haftada bir kez intramüsküler (kas içine) uygulanan bir enjeksiyon tedavisidir.
2. İnterferon ß-1a (Rebif®):
Rebif Avonex’le aynı molekül olsa da, kas içine uygulanan Avonex’ten farklı olarak subkutan (cilt altı) uygulanır ve dozu daha yüksektir. Haftada üç gün enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır (pazartesi, çarşamba ve cuma günleri). Bu tedavinin RebiSmart adında elektronik bir enjeksiyon aparatı da çıkmıştır.
3. İnterferon ß-1b (Betaferon®):
İnterferonlar içinde piyasaya çıkan ilk ilaçtır. Günaşırı subkutan (cilt altı) enjeksiyon şeklinde uygulanır.
İnterferon tedavileri sedef (psöriasis) ve nöromiyelitis optika (NMO) hastalıklarını kötüleştirebilir.
4. Glatiramer asetat (Copaxone®):
İnterferon değildir. İki farklı ticari formu (20 mg ve 40 mg) vardır. 20 mg’lık form her gün yapılmasına karşın, 40 mg’lık form haftada üç kez yapılmaktadır. Her iki formun etkinliği aynıdır ve cilt altına enjeksiyon şeklinde uygulanmaktadır. İlacın uygulanmasında yardımcı olan bir aparat vardır. Bu aparat eczanelerden CSYNC oto enjektör/ Copaxone adı ile temin edilebilmektedir.
5. Teriflunomid (Aubagio®):
Bu grup içindeki enjeksiyon tedavisi olmayan iki ilaçtan biridir. İlaç her gün aynı saatte alınan 14 mg’lık tabletler halinde piyasaya sürülmüştür. Teriflunomid 1985 yılında bağışıklık sistemini baskılayıcı etkileri keşfedilmiş olan leflunomid isimli bir ilaçtan türetilmiştir. İltihabı azaltan bir ilaç olan leflunomid romatoid ve psöriatik artritte kullanılmaktadır. Teriflunomid kullanılarak yapılan ilk klinik çalışma 2011 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışmada 1088 hastaya, plasebo (boş ilaç) veya teriflunomidin 7 ve 14 mg’lık iki dozu verilmiştir. Çalışma sonunda her iki dozda teriflunomid alan hastaların plasebo alan hastalara göre daha az atak geçirdiği, daha iyi seyrettiği ve MR’larında yeni plakların daha az ortaya çıktığı görülmüştür.
Teriflunomid Eylül 2012’de Amerikan İlaç Dairesi’nden (FDA) onayını almıştır. Aynı yıl ABD’de Aubagio® piyasa adıyla günde bir kez alınan 7 ve 14 mg’lık formlar halinde piyasaya sürülmüştür. İlaç 2015 yılından beri Türkiye’de de temin edilmektedir.
6. Dimetil fumarat:
Dimetil fumarat sedef hastalığı tedavisinde 1950’lerden beri kullanılmaktadır. İlaç 2006 yılından beri MS hastalarının tedavisinde denenmektedir. Dimetil fumaratla ilgili çalışmalar geçen yıllarda yayınlanmıştır. Bunlardan birinde 1234 hastada ilacın 240 mg’lık dozu, bir grupta günde 2 defa diğer grupta ise günde 3 defa olacak şekilde denenmiştir. Bu deneme sonunda ilacın her iki dozunun da iyileştirici etkisinin olduğu gösterilmiştir.
Sedef hastalarında fumaratla ilgili uzun süreli bir deneyim birikmiştir. Buna dayanılarak, ilacın güvenli bir ilaç olduğu ve yan etkilerinin nadir olduğu söylenebilir. Ayrıca MS hastalarında yapılan çalışmalarda kanser yada ciddi enfeksiyon gibi ilaç yan etkileri de izlenmemiştir. Tedavi altında görülen yan etkiler kızarma, ishal, karın ağrısı, bulantı ve karaciğer enzimlerinde geçici bozulma olarak özetlenebilir.
Dimetil fumarat tedavisi günde iki kez ağızdan alınan 120 ve 240 mg’lık kapsüller şeklinde piyasaya sürülmüştür. İlacın önerilen başlangıç dozu günde 240 mg’dır (günde iki defa 120 mg). Ancak yan etkilerin izlenmemesi halinde ilacın etkin olan günde 2 kez alınan 240 mg’lık formuna geçilmesine önerilmektedir.
Birinci basamakta kullanılan enjeksiyon tedavileri genel olarak oldukça güvenli ilaçlardır. Bu ilaçlar uzun zamandan beri piyasadadırlar ve yüz binlerce insan tarafından kullanılmışlardır. İzlenen yan etkiler içinde en sık olarak ortaya çıkan yan etki (ilaçların hepsinin enjeksiyon şeklinde olması nedeni ile) enjeksiyon yeri reaksiyonlarıdır. Bunlar enjeksiyon yerinde kızarıklık, şişlik ve ağrı şeklinde belirtilerdir ve sıklıkla düzenli kullanım sonrasında birkaç ay içinde ya ortadan kalkarlar ya da oldukça azalırlar. Ayrıca interferon alan hastalarda ilacın yapıldığı gün ve bazen de ertesi güne de uzayan grip benzeri reaksiyonlar da olabilmektedir. Bu belirtiler ilaç yapılmadan önce alınan indometazin (Suprafen®) isimli bir ilaçla kolayca kontrol altına alınabilmektedir. Nadir olarak, özellikle interferon kullanan hastalarda tedavinin ilk aylarında karaciğer enzimlerinde yükselme gibi bir belirti de ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle, tedavi sırasında düzenli olarak karaciğer enzimlerine bakılması da önerilmektedir.
İkinci basamak tedaviler
Son 15 yılda yapılan çalışmalar sonunda yeni ilaçlar geliştirilmiştir. Bu ilaçlar birinci basamak tedavileri en az bir yıl gibi yeterli süre kullanmasına karşın atak geçiren, MR’ında yeni lezyonlar çıkan veya özürlülüklerinde artış izlenen hastalara önerilmektedir. Bu tedaviler ikinci basamak tedaviler olarak adlandırılmaktadır. Türkiye’ye de gelmiş olan üç adet ikinci basamak tedavisi vardır:
1. Natalizumab (Tysabri®):
Ayda bir kez intravenöz (damar içi) olarak uygulanır. Progresif multifokal lökoensefalopati (PML) adında potansiyel ölümcül veya ağır nörolojik kayıpla giden bir hastalığa sebep olma olasılığı nedeni ile sadece yukarıda sayılan ilaçlara yanıtsız hastalara verilmektedir.
Natalizumab’ın ilk klinik çalışmasının sonucu 2006 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışmada 600 hastalık bir gruba natalizumab, 300 hastalık bir gruba da boş ilaç (plasebo) tedavisi verilmiştir. Bu çalışma sonunda natalizumab tedavisini alan hastaların boş ilaç alan hasta grubuna göre biriken özürlülük miktarında %40, atak sıklığında %68’lik azalma ve beyin MR’larındaki plak sayısındaki artışta azalma izlenmiştir. Aynı dönemde yapılan başka bir çalışmada ise natalizumab ve halen MS tedavisinde kullanılan interferon tedavisi birlikte verildiğinde tedavi edici etkinin artmasına karşın ölümcül potansiyeli olan progresif multifokal lökoensefalopati (PML) isminde bir hastalık gelişebildiği izlenmiştir. Bu nedenle natalizumab tedavisi geçici bir süreyle durdurulmuştur.
PML sıklığı natalizumab kullanan hastalarda yaklaşık olarak 1000’de ikidir. Ancak ilacın sürekli kullanımında, özellikle 2 yıldan uzun süre kullanan hastalarda bu risk neredeyse üç katına çıkmaktadır. Günümüzde PML riskini önceden tahmin eden laboratuvar incelemeleri mevcuttur. Bunlar içinde en önemli inceleme serumda anti-JCV isimli antikorun indeksidir. Bu indeksin düzeyi 0,9 üzerinde olan hastalarda PML riski belirgin olarak artmaktadır. Ek olarak, natalizumab tedavisi öncesinde azatioprin, mitoksantron ve siklofosfamid başta olmak üzere bağışıklık sistemini baskılayan ilaçları kullanmış hastalarda da PML riskinin arttığı da gösterilmiştir.
Natalizumab SGK tarafından sadece birinci basamak tedaviler altında atak geçiren ve beyin MR’ında aktif (kontrast tutan) plaklar olan hastalar için ödenmektedir. Ağır vakalarda ilk ilaç olarak sadece Sağlık Bakanlığının özel izni ile temin edilebilmektedir. İlaç 4 haftada bir 300 mg dozunda, damardan (iv) 1 saatte uygulanmaktadır. Bunun için hastanın tedavisini hastanede alması gereklidir.
2. Fingolimod:
Fingolimod, MS için Amerika’da 2010 yılında, Avrupa Birliği ve Türkiye’de ise 2011 yılında ruhsatlandırılmıştır. Aslında bu ilaç Çin tıbbında gençlik iksiri olarak kullanılan isaria sinclairii isimli bir mantardan elde edilen bir molekülün, yeniden sentezi ile elde edilmiştir.
Fingolimod MS hastalığından sorumlu olan bağışıklık sistemi hücreleri olan lenfositlerin kana karışmasını ve beyinde hasar oluşturmasını engellemektedir. MS tedavisinde günümüze kadar fingolimodun kullanıldığı birçok çalışma yapılmıştır. Bunlardan en büyüğü 1272 hasta üzerinde yapılan bir tedavi deneme çalışmasıdır. Bu deneme sonunda ilacın günde 0.5 mg’lık dozunun, hastaların hem klinik hem de radyolojik bulgularında düzelme sağladığı ortaya konmuştur. Bu çalışmada iki yıllık takip sonunda ilaç alan hastaların boş ilaç alan gruba göre, atak sıklıklarında %60’a varan azalma olduğu izlenmiştir. İlaç alan hastaların ayrıca beyinlerinde çıkan plaklarda azalma ve nörolojik kötüleşme hızlarında yavaşlama olduğu görülmüştür. Düşük doz ilaç alanlarda yüksek doz ilaç alanlara göre daha az yan etki izlenmesi nedeni ile, ilacın düşük dozu piyasaya sürülmüştür. Yine aynı dönemde fingolimod, haftalık kas içine uygulanan interferonla da karşılaştırılmış ve bu ilaçtan da daha etkin olduğu görülmüştür.
Bu olumlu etki ne yazık ki, bazı yan etkileri de beraberinde getirebilmektedir. Her ne kadar nadiren ortaya çıksalar bile, bu yan etkiler içinde gözde makülada ortaya çıkan ödem, enfeksiyonlar ve özellikle ilacın ilk alındığı günler içinde izlenen kalp hızında azalma sayılabilir. Bunlar dışında hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme ve yüksek tansiyon da izlenebilmektedir. İlacın kullanımına ara verilmesini gerektirecek düzeyde karaciğer enzimlerinde bozulma, hastaların sadece %1’inde ortaya çıkmaktadır. Ayrıca ilaca başlamadan önce suçiçeği virüsü testlerinin yapılması da önerilmektedir. Suçiçeği virüsüne karşı bağışıklığı olmayan hastalarda tedaviye başlamadan önce aşı yapılması gerekmektedir. Retinada ortaya çıkabilen ödem açısından hastaların özellikle ilaca başlamadan önce ve ilaca başladıktan 4-6 ay sonra göz muayenesi ve OCT incelemesi ile takip edilmeleri de önerilmektedir.
Hastaların ilk dozu hastanede almaları ve en az 6 saat gözlem altında tutulmaları gerekmektedir. Bu ilaç, eğitim ve devlet hastanelerinden alınan raporla, birinci basamak tedaviler altında hastalıkları kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları yan etkiler nedeni ile kullanamayan hastalarda SGK tarafından geri ödemektedir. Birinci basamak tedavi olarak ise sadece Sağlık Bakanlığının özel izni ile temin edilebilmektedir.
3. Okrelizumab (Ocrevus®)
Okrelizumab MS’in ortaya çıkışında önemli bir rolü olan B lenfositlerini yok eden anti-CD20 monoklonal antikordur. İlaç sadece B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan CD20 isimli bir moleküle bağlanarak, bu hücrelerin kandaki sayısının uzun süre azalmasını sağlamaktadır.
B hücrelerinin sayısının azaltılması sayesinde bağışıklık sistemi baskılanarak, merkezi sinir sisteminde hasarı ortaya çıkaran faktörler kandan temizlenmektedir.
2016 yılı içinde Okrelizumab ile yapılmış olan üç önemli klinik çalışma yayınlanmıştır. Bunlardan ikisi ilacın ataklı yineleyici (RRMS), diğeri ise primer progresif (PPMS) hastalar üzerinde denendiği çalışmalardır. Her iki çalışmada da okrelizumabın, kontrol ilaca göre belirgin şekilde üstün olduğu ortaya konmuştur.
Ataklı yineleyici MS (RRMS) hastalarında yürütülmüş olan OPERA I ve II çalışmalarında okrelizumab alan hastalarda interferon tedavisi alanlara göre 2 yıl içindeki atak sayısında %47’lik azalma olduğu saptanmıştır. İlacın atak sayısını azaltmanın haricinde, hastalardaki 3 aylık özürlülük birikimini de %37-43 düzeyinde azalttığı ortaya konmuştur. Klinik özellikler dışında aktif tedavi alan hastaların beyin MR’larında ortaya çıkan aktif plak sayısını da %94 düzeyinde azalttığı gösterilmiştir.
Primer progresif MS (PPMS) hastalarında yapılan ORATORIO çalışmasında ise okrelizumab alan hastaların üç yıllık takiplerinde plasebo alan hastalara göre özürlülük birikiminde %25’lik bir azalma olduğu gösterilmiştir. Okrelizumab halen PPMS hastalarında etkinliği ortaya konmuş olan tek ilaçtır.
Okrelizumab 300 mg’lık flakonlar şeklinde piyasaya sürülmüştür. İlaç 6 ayda bir damardan, hastane şartlarında uygulanan 600 mg’lık kürler şeklinde verilmektedir. Tedavinin ilk kürü 15 gün aralarla 300 mg olarak verilmektedir. Bunu takip eden kürler ise 6 ayda bir tek bir infüzyon tedavisi ile verilmektedir.
Okrelizumab Türkiye’de Mayıs 2018 itibarı ile SGK tarafından ataklı yineleyici MS hastalarında ikinci basamakta, progresif MS hastalarında ise birinci basamakta geri ödenen ilaçlar listesine alınmıştır.
Her MS hastası okrelizumab tedavisi için uygun değildir. Uygunluk için tedavi öncesinde rutin kan incelemelerinin yanı sıra hepatit virüs, varisellla virüs ve tüberküloz için testler yapılması önerilmektedir. Tedavinin özellikle meme kanser sıklığını arttırıcı özellikleri olduğuna dair yayınlar mevcuttur. Bu nedenle hastaların yakın takibi gereklidir.
4. Kladribin (Mavenclad®)
Kladribin ağızdan alınan bir tedavidir. İlacın uygulama dozu hastanın ağırlığına göre değişmekle birlikte ilk ay beş, ikinci ay beş gün alındıktan 11 ay sonra ikinci yıl tedavisi de yine bir ay arayla beşer gün olmak üzere toplam 4 defada verilir. İkinci yıl uygulamadan sonra hastanın üç yıl boyunca tedavi alması gerekmemektedir.
C. Belirti giderici tedaviler:
Bu ilaçların hastalığın seyri üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Hastanın yakınmalarına göre kullanılabilecek ilaçlardan (ağrı kesiciler, depresyon, kas gevşetici, iktidarsızlık, kronik yorgunluk, idrar kaçırmayı önleyen ilaçlar ve epilepsi ilaçları gibi) oluşmaktadır. Bu grup içinde sayılması gereken ilaçlardan biri de fampiridindir.
Fampiridin (Fampyra®): Bu ilacın klinik çalışmaları 2009 yılında tamamlanmıştır. İlaç MS’de hastalığın seyri üzerine etkin olmamakla birlikte beyindeki potasyum kanallarını bloke edip, hastalarda yürüme hızını ve hareket kabiliyetini arttırmaktadır. Bu nedenle sadece yürüme güçlüğü olan ancak halen yürüyebilen hastalarda, yani orta-ileri düzey MS hastalarında kullanılmaktadır. İlaç günde iki kez ağızdan alınan 10 mg’lık tabletler şeklinde piyasaya sürülmüştür ve MS’in tüm alt tiplerinde etkindir. İlacın diğer ilaçlardaki gibi ciddi bir yan etkisi bulunmamakla birlikte yorgunluk, bulantı, dengesizlik ve sırt ağrısı gibi yan etkiler görülebilmektedir. Türkiye’de ilaç raporla SGK tarafından ödenmektedir.
Kas gevşetici tedaviler: Bu tedaviler istemli kasılmaları olan hastalarda kullanılır. Bunlar arasında en sık kullanılanları Baklofen (Lioresal®) ve tizanidindir (Sirdalud®).
Nöropatik yakınmalar için kullanılan tedaviler: MS hastalarında ağrı, uyuşma ve karıncalanma gibi nöropatik yakınmalar sıktır. Bu şikayetlerin azaltılmasında epilepsi tedavisinde de kullanılan ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlar arasında en sık kullanılanları gabapentin, karbamezapin ve pregabalindir.
D. Fizyoterapi:
MS hastalarında en az ilaç tedavisi kadar önemlidir. Hastalarda sık olarak izlenen güç kayıpları, dengesizlik, ellerde beceriksizlik ve kas sertlikleri (spastisite) etkin bir fizyoterapi ile önlenebileceği gibi ayrıca giderilebilir. Düzenli egzersiz, MS hastaları için her sağlıklı kalmak isteyen insanın yapması gerektiğinden daha da fazla önemlidir. Bir egzersiz programı seçerken öncelikle hastanın özürüne göre seçim yapılıp performansına göre sıklığı ve zorluğu arttırılmalıdır.
Kortizon tedavisinin yan etkileri nedir?
Yüksek doz damardan verilen kortizon tedavisi MS’in akut atağında uzun yıllardan beri dünya çapında kabul görmüş bir tedavidir. Kortizon tedavisinin atakların düzelme hızında belirgin etkisinin olmasına karşın uzun dönemdeki olumlu etkisi belirsizdir. Vücutta doğal olarak bulunan bu hormonun fizyolojik tepe noktası sabah saatlerinde olduğu için tedavi öğleden önce tok iken (mümkünse sabah saatlerinde) yapılmalıdır.
MS’de ve klinik izole sendromda kullanılan kortizon türü metilprednizolon (Prednol®) isimli ilaçtır. Tedavi 1000 mg metilprednizolonun 100-250 ml sıvı içerisinde 1-2 saatte damardan uygulanması şeklinde yapılmaktadır.
Kortizon tedavisinin yan etkileri arasında halsizlik, enfeksiyonlara yatkınlık, kan şekeri ve tansiyonda yükselme, kemik erimesi, mide-bağırsak ülserleri, mide kanaması, eklemde harabiyet (avasküler nekroz), vücutta sıvı tutulmasına bağlı ödem, iştah artışı ve kilo alımı sayılabilir. Bu yan etkiler açısından hastaların düzenli takibi gerekmektedir. Hastaların kortizon aldıkları dönemde kan şekerlerini ve tansiyonlarını düzenli olarak ölçtürmeleri öğütlenmektedir. Yine bu dönemlerde tuzsuz ve şekersiz yemeleri (kortizon diyeti) yan etkilerin gelişme riskini azaltacaktır. Kemik erimesi riskinin azaltılması açısından özellikle uzun süre kortizon tedavisine ihtiyaç duyan hastaların yılda bir kemik yoğunluğu ölçümü yaptırmaları gerekmektedir. Kemik erimesi olasılığını azaltmak için ağızdan alınan kalsiyum içeren efervesan veya tabletler de kullanılabilir. Mide-bağırsak ülserlerinden korunmak için hastalara rutin olarak mide koruyu bir ilaç da başlanmalıdır.
Her atak için kortizon tedavisi gerekli midir?
Her atak için kortizon tedavisi kullanmak gerekli değildir. Özellikle sadece uyuşma şeklinde olan duysal ataklar, kortizon kullanmadan bile günler içinde kendiliğinden düzelebilmektedir. Ancak güç kaybının eşlik ettiği daha ağır ataklarda kortizon tedavisinin kullanımı, atağın hem şiddetini azaltmakta hem de süresini kısaltmaktadır.
İLGİNİZİ ÇEKEBİLECEK DİĞER YAZILAR
Multipl skleroz hastaları için COVID-19 (Corona virus) aşısı hakkında öneriler