2019

2018

Yayınlar

2019

Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörüevobrutinibin multipl skleroz hastalarında denendiği faz II çalışmasında beyin lezyon sayısını plaseboya göre azalttığı gösterilmiştir.

BTK B hücreleri ve miyeloid hücrelerindeki sinyal iletiminde rol oynamaktadır. Daha önceki çalışmalarda BTK inhibitörü olan evobrutinibin de B hücre aktivasyonu ve sitokin salgılamasını azalttığı gösterilmiştir. NEJM’de yayınlanan faz II çalışmasında 267 RRMS ve SPMS hastası plasebo ve evobrutinibin üç farklı dozunu (günde 25 mg, 75 mg ve 150 mg) iki yıl alacak şekilde randomize edilmiştir. Çalışmada bir gruba açık etiketli şekilde dimetil-fumarat tedavisi de verilmiştir. Deneme sonunda 75 mg/günevobrutinib alan hasta grubunda plasebo grubuna göre daha az MRG lezyonunun geliştiği izlenmiştir. Ayrıca, bu dozu alan hastalarda izlenen daha az relaps görülme eğilimi de, ne yazık ki, istatistiksel anlamlı bir sonuca ulaşmamıştır. Son olarak, çalışmada EDSS progresyonu açısından gruplar arasında bir fark da ortaya konamamıştır (Kappos ve ark., NEJM 2019;380:1-12).

Kriptojenik inmede rekürensi önleme açısından dabigatran aspirinden üstün değildir.

İnmelerin yaklaşık dörtte birlik grubunu oluşturan kriptojenik inmelerde dabigatran ve aspirinin karşılaştırıldığı bir çalışmada ortalama 19 aylık takipte dabigatran grubunda yıllık %4,1, aspirin grubunda ise yıllık %4,8 oranında inme geliştiği izlenmiştir (p=0,1). Etkinlik açısından bir fark bulunmamasının yanı sıra, gruplar arasında, her ne kadar majör kanama açısından fark olmasa da, dabigatran grubunda daha fazla kanama olduğu saptanmıştır (Diener ve ark., NEJM 2019;380:1906-1917).

Aquaporin-4 antikoru olan Nöromiyelitis optika (NMO) hastalarında ekulizumab tedavisi etkin bulunmuştur.

NEJM’de yayınlanan çok merkezli bir faz III çalışması olan PREVENT denemesinde 143 seropozitif NMO hastası ekulizumab veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ekulizumab tedavisi ilk ay 900 mg/hafta iv. sonrasında da her iki haftada bir 1200 mg iv. olacak şekilde verilmiştir. Tedavi süresince hastaların daha önce aldıkları tedaviye devam etmelerine izin verilmiştir. Hastaların tedavi öncesindeki yıllık relaps hızları 2.0’dır. Aktif tedavi alan hastaların %3’ünde relaps izlenirken, plasebo alan hastalarda bu oranın %43 olduğu görülmüştür (HR: 0,006). EDSS’deki değişim ise aktif tedavi grubunda -0,2 iken plasebo grubunda 0,12 olarak gerçekleşmiştir. Ekulizumab grubunda bir hasta pulmoner ampiyem nedeni ile kaybedilmiştir (Pittock ve ark., N Engl J Med. 2019 May 3).

İnterlökin 6 düzeyinin yüksek olması inme riskini arttırmaktadır.

Amerika’da gerçekleştirilen REGARDS çalışmasında yaklaşık 30.000 kişi ortalama 5,4 yıl takip edilmiştir. Çalışmada kişilerin bazal IL-6, IL-8 ve IL-10 düzeyleri ölçülmüştür. İlginç şekilde,  IL-6 düzeyi yüksek olan kişilerde inme riskinin 2,4 kat arttığı bulunmuştur. Diğer sitokinler ile inme arasında bir ilişki saptanamamıştır (Jenny et.al, Neurology 219, April 19).

Ailesel normal basınçlı hidrosefali (NBH) hastalığında CFAP43 geninde nonsense mutasyon olduğu bulunmuştur.

Japonya’da yapılan bir WES çalışmasında ailesel olan NBH’da silia flajella ilişkili proteini kodlayan CFAP43 geninde nonsense mutasyon ve hasta ailelerde segregasyon olduğu saptanmıştır. Çalışmada ayrıca sonuçları destekler şekilde, CFAP43 geni knock-out farelerde hidrosefalinin geliştiği bildirilmiştir (Morimoto ve ark., Neurology 219, April 19).

Erenumab tedavisinin kronik migren hastalarında etkin olduğu gösterilmiştir.

Neurology dergisinde yayınlanan çalışmada 667 hasta erenumab tedavisinin iki farklı dozu (70 ve 140 mg/ay) ve plasebo grubu olacak şekilde randomize edilmiştir. Birinci aydan itibaren tedavi alan gruptaki hastaların migren ağrılarında plasebo grubundaki hastalara göre belirgin bir düşüş olduğu saptanmıştır (Lipton ve ark., Neurology Neurology. 2019 Apr 17).

Almanya’da natalizumab ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) hastalarının analizi

Bu çalışmada 142 PML hastasının analizi yapılmıştır. Hastaların %72’si kadındır ve hastaların medyan yaşı 43 (16-69)’tür. Hastaların %8’si tanı sırasında asemptomatiktir. Ancak, hastaların %9’u PML nedeni ile ölmüştür. Hastaların %40’ında lezyonlar infratentorial yerleşimdedir ve yapılan ilk BOS incelemesinde hastaların %23’ünde JCV DNA’sı saptanamamıştır. Üç hastada JCV antikor indeksinin negatif olmasına karşın PML gelişmiş olması dikkat çekicidir (Blankenbach ve ark., Neurology 2019;92:19).

Kadınlarda lipid düzeyinin düşük olması hemorajik inme riskini arttırmaktadır.

Bir kohort çalışmasında 28.000 kişilik bir grup yaklaşık 20 yıl boyunca prospektif olarak takip edilmiştir. İlginç olarak, LDL kolesterol düzeyi <70 mg/dl’den düşük olan kadınlarda hemorajik inme riskinin 2,2 kat arttığı görülmüştür (Rist ve ark., Neurology 2019;92:19).

Timomasız jeneralize myasthenia gravis (MG) hastalarında da timektomi etkindir.

Lancet Neurology’de yayınlanan çok merkezli çalışmaya 111 timomasız jeneralize MG hastası alınmış ve hastalar prednizolon ve timektomi+prednizolon tedavilerine randomize edilmiştir. Beşinci yıl sonunda timektomi uygulanan grubun QMG skorlarının daha düşük olmasının yanı sıra ihtiyaç duydukları steroid dozunun da daha az olduğu saptanmıştır. Hastaların hiçbirinde tedavi ile ilişkili ölüm izlenmemiştir (Wolfe, Lancet Neurology 2019;18:259-268).

Klinik izole sendrom (KİS) hastalarında nörofilament ince zincir (NfL) multipl skleroza dönüşümü belirlemektedir.

Retrospektif dizaynlı 222 hastanın dahil edildiği bir çalışmada iki yılda hastaların %64’ünün 2017 kriterlerine göre MS’e dönüştüğü saptanmıştır. NfL düzeyi yüksek hastalarda bu dönüşümün NfL düzeyi düşük olan hastalara göre yaklaşık 2 kat daha yüksek olduğu izlenmiştir. Ayrıca, NfL düzeyinin başlangıçtaki özürlülük üzerine etkin olmasına karşın uzun dönemde özürlülük üzerine belirleyici bir etkisinin olmamasının saptanması da çalışmada ilgi çekici bir bulgu olarak sunulmuştur (Costa ve ark., Neurology 2019;92:1-9).

Multipl skleroz (MS) hastalarında rituksimab indüksiyon tedavisi erken dönemde etkin olmakla birlikte uzun dönemde etkisizdir.

Tek merkezli, az sayıda MS hastasının (n=55) alındığı bir çalışmada, hastalar glatiramer tedavisi öncesinde rituksimab veya plasebo alacak şekilde iki gruba randomize edilmiş ve üç yıl boyunca takip edilmiştir. Rituksimab indüksiyonu alan gruptaki hastaların plasebo grubuna göre NEDA oranlarını belirgin şekilde yüksek (%44 vs. %19), yeni gelişen MR lezyon sayısının az (%62 vs. %26) olmasına karşın üçüncü yıl sonunda benzer düzeylere geldiği saptanmıştır (Honce ve ark., Neurology. 2019;92(7):e723-e732).

Statinler polinöropati riskini arttırmamaktadır.

Miyopatiye neden olduğu iyi bilinen statinlerin polinöropatiye de neden olup olmadığı bilgisi tartışmalıdır. Bu maksatla dizayn edilen bir çalışmada 333 kriptojenik aksonal polinöropati hastası ve 283 kontrol alınmıştır. Polinöropati hastaları içinde statin kullanan hastaların daha az olduğu dikkati çekmiştir (OR: 0,56, p=0,03) (Warendorf, Neurology 2019;92:18) (https://n.neurology.org/content/92/18/e2136.abstract?etoc)

Multipl skleroz hastalarında üç yıllı fingolimod persistansı %70’tir.

PANGEA çalışmasına göre yaklaşık 2500 hastalık bir MS hasta grubunda fingolimod persistansının %70,4 olduğu izlenmiştir. Bu hasta grubunda tedavi öncesi yıllık relaps hızı (ARR) 1,8 iken, tedavi sonrasında bu oranın 0,3’e düştüğü dikkat çekicidir. Hastaların sadece %13’lık grubunda 6-aylık kalıcı özürlülük ortaya çıktığı ve %16’sinin 6 aylık kalıcı özürlülük düzelmesi olduğu görülmüştür (Ziemssen ve ark., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 Mar 7;6(3):e548).

CLIPPERS’da tosilizumab tedavisi işe yarayabilir.

Neurology dergisinde yüksek doz metilprednizolon, intratekal triamsinolon, azatioprin, siklofosfamid, takrolimus, etanercept, mikofenolat mofetil ve son olarak plazmaferez tedavilerine karşın hastalığı kontrol altına alınamayan bir hastada tosilizumab (480 mg ayda bir i.v. ve takiben 162 mg haftada bir s.c.) tedavi ile hastalığı kontrol altına başarabildiklerini bildirmişlerdir. Bir IL-6 monoklonal antikoru olan tosilizumabın CLIPPERS’da tedavi edici etkisinin olması hastalığın patogenezi açısından önemlidir (Rempe ve ark., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 Feb 1;6(3):e545).

Mineraller MS’in ortaya çıkışında rol almamaktadır.

Dört yıl boyunca prospektif olarak takip edilen yaklaşık 80.000 hemşirenin katıldığı bir çalışmada 479 MS hastanın ortaya çıktığı görülmüştür. MS olan hastalar ile MS olmayan sağlıklı kişilerin günlük tükettiği potasyum, magnezyum, kalsiyum, fosfor, demir, çinko, mangan ve bakır miktarlarında bir farklılık olmadığı görülmüştür (Cortese ve ark. Neurology. 2019 Apr 30;92(18):e2127-e2135).

Pembrolizumab tedavisi progresif multifokal ensefalopati hastalarında etkin olabilir.

Henüz efektif bir tedavinin olmadığı PML hastalığında bir ‘programmed cell death protein 1’ (PD-1) blokeri olan pembrolizumab tedavisi sekiz hastaya verilmiştir. İlacın uygulama dozu 2mg/kg 4-6 haftada bir olacak şekilde belirlenmiştir. Hastaların PML’ye neden olan medikal süreçleri birbirinden çok farklıdır. Tedavi sonunda sekiz hastanın beşinde klinik ya stabilleşmiştir ya da düzelmiştir. Üç hastada ise önemli bir değişiklik olmadığı görülmüştür. Pembrolizumab tedavisin JCV yükünü azalttığı ve CD4+ ve CD8+ hücrelerin antiviral etkinliğini arttırdığı düşünülmektedir (Cortese ve ark., N Engl J Med. 2019 Apr 25;380(17):1597-1605).

2018

Persistan motor dalgalanmaları olan Parkinson hastalarında apomorfin infüzyonu etkilidir.

Motor dalgalanmaları Parkinson hastalığının ileri dönemlerinde sık olarak ortaya çıkabilmektedir. Bu durum bazı hastalarda oral tedavilere de yeterli düzeyde yanıt vermeyebilir. Bu hastaların alındığı 128 hastalık bir çalışmada ortalama 4,7 mg/saatlik apomorfinin infüzyonunun kullanımının motor dalgalanmaları belirgin şekilde düşürdüğü gösterilmiştir (Katzenschlager ve ark, Lancet Neurology 2018;17:749-759).

Spinoserebellar ataksi (SCA) hastalarının sağ kalımı

Longitidunal takibin yapıldığı çalışmaya genetik olarak konfirme edilmiş, 18 yaşından büyük SCA1, SCA2, SCA3 ve SCA6 hastaları dahil edilmiştir. 10 yıllık sağkalımın SCA1’de %57% (95% CI 47–69), SCA2’de %74 (67–81), SCA3’te %73 (65–82) ve SCA6’da %87 (80–94) düzeyinde olduğu hesaplanmıştır. Hastalarda genel olarak disfaji, distoni ve ataksinin düzeyinin sağkalımı etkileyen faktörler olduğu izlenmiştir (Diallo ve ark., Lancet Neurology 2018;17;327-334).

Siponimod tedavisi sekonder progresif multipl skleroz (SPMS) hastalarında etkin bir tedavidir.

EXPAND çalışmasında üç yıllık takipte siponimodun 2 mg/gün dozu plaseboya göre değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan 1645 hastadan %64’ünde son iki yılda bir atak olmamıştır. Siponimod alan grupta üç aylık kalıcı özürlülük oranının daha düşük olduğu saptanmıştır (%26 vs. %32, rölatif risk düşüşü: %21)). Çalışma SPMS hastalarında oral bir tedavinin etkinliğini ortaya koyması açısından önemli bir çalışmadır (Kappos ve ark., Lancet. 2018;31;391(10127):1263-1273).

Pediatrik MS hastalarında fingolimod intramüsküler interferon beta-1a’dan daha etkindir.

PARADIGMS adı verilen çalışmaya 18 yaşından küçük 215 hasta alınmış ve hastalar iki yıl boyunca fingolimod 0,5 mg/gün (40 kg’ın altındakilere 0,25 mg/gün) veya im. interferon beta-1a alacak şekilde randomize edilmiştir. Fingolimod alan gruptaki hastaların yıllık relaps oranının interferon alan gruba göre belirgin olarak düşük olduğu saptanmıştır (rölatif fark: %82). Ayrıca fingolimod grubunda radyolojik parametrelerde de belirgin bir üstünlük olduğu dikkati çekmektedir (rölatif fark: %53) (Chitnis ve ark., N Engl J Med. 2018,13;379(11):1017-1027).

Herediter transtiretin amiloidozis (HTA) hastalarında inotersen tedavisi etkin bulunmuştur.

Benson ve ark. New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanan NEURO-TTR isimli çalışmada inotersenin HTA’nın neden olduğu polinöropati üzerinde etkinliği ve güvenilirliğini araştırmışlardır. Çalışmada 172 hastaya ilk hafta üç kez, takip eden 64 haftada ise haftada bir kez; subkutan enjeksiyon şeklinde, 300 mg inotersen tedavisi ya da plasebo uygulanmıştır. Altmış altı hafta sonunda inotersen grubunda plasebo grubuna göre mNIS+7 skorundaki değişim 19,7 puan, Norfolk QOL-DN ölçeğindeki değişim 11,7 puan daha düşük bulunarak inotersenin hastalık progresyonunu belirgin şekilde azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca, serum TTR seviyesinin 13. haftada bazal değerinin %79’una düşerek 65. haftaya kadar bu değerlerde seyrettiği; ancak serum TTR seviyesindeki değişim ile kullanılan ölçeklerdeki değişim arasında bir korelasyon olmadığı da izlenmiştir. Çalışma süresince beş ölüm meydana gelmiştir. Ölümlerin tümü inotersen grubundayken; bunların biri ağır trombositopeniye (<10.000/mm3) bağlı fatal intrakraniyal hemoraji sonucunda gelişmiştir (Benson ve ark., N Engl J Med. 2018;379(1):22-31).